海外第Ⅲ相臨床試験（IM011-054試験）［POETYK PsA-1］（海外データ）

活動性乾癬性関節炎患者の治療において、ソーティクツの有効性をプラセボと比較する。

1種類以上の非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）及び／又は従来型合成疾患修飾性抗リウマチ薬（csDMARDs）等で効果不十分又は不耐容であった中等症から重症の活動性乾癬性関節炎患者（腫脹関節数が3関節以上、圧痛関節数が3関節以上、手及び／又は足に乾癬性関節炎に起因する骨びらんが1ヵ所以上）670例

多施設共同、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験

• 患者をソーティクツ群（6mg1日1回経口投与）、プラセボ群に1 : 1の比でランダムに割り付ける。なお、患者をスクリーニング時のhs-CRP濃度及びベースライン時のcsDMARDs使用の有無で層別化する。
• 全ての患者は、乾癬性関節炎の治療薬として1種類以上のNSAIDs及び／又はcsDMARDs及び／又はアプレミラストに対して効果不十分、効果減弱、又は不耐であることが確認されている。患者は、試験期間中も、用量を変更しない場合に限り、基礎治療（NSAIDs、csDMARDs及び／又は経口グルココルチコイド）を継続することができる。患者は、乾癬性関節炎及び／又は尋常性乾癬（PsO）に対する生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（bDMARDs）又はヤヌスキナーゼ（JAK）阻害剤による前治療歴がない者とする。
• ソーティクツ群は、52週まで投与を継続する。プラセボ群では、投与16週に全ての患者を盲検下でソーティクツ（6mg1日1回）に切り替え、プラセボ-ソーティクツ（切替）群として52週まで投与を継続する。
• 投与52週までの治験実施計画書で規定された来院を完了した全ての患者は、任意のOLE期間に移行できる。
• 投与16週から、全ての患者は治験担当医師の判断により、レスキュー治療として、NSAIDs、経口グルココルチコイド、関節内グルココルチコイド又はcsDMARDsを治験薬の投与を中止することなく受けることができる。なお、追加のレスキュー治療として、bDMARDs、ホスホジエステラーゼ4（PDE4）阻害剤又はJAK阻害剤を受けることもできるが、その場合は治験薬の投与を中止する必要がある。投与16週来院時にレスキュー治療が必要な場合、全ての有効性及び安全性評価をレスキュー治療開始前に実施することとする。投与16週から投与52週の期間は、可能な限り、全ての有効性及び安全性評価をレスキュー治療開始前に実施する。投与16週前にレスキュー治療が必要な場合、投与16週から投与52週の間に2回を超えるレスキュー治療が必要な場合又は投与52週OLE来院時から投与156週の間に2回を超えるレスキュー治療が必要となった場合は、メディカルモニターに相談することとする。

主要評価項目

ソーティクツとプラセボの比較

• 投与16週のACR 20改善率（検証的な解析項目）

主な副次評価項目

ソーティクツとプラセボの比較

• 投与16週の健康評価質問票-機能障害指数（HAQ-DI）スコアのベースラインからの変化量、PASI 75達成率^※3、36-item short form survey（SF-36）身体的健康度サマリー（PCS）スコアのベースラインからの変化量、最小疾患活動性（MDA）達成率^※4、PsA-modified Sharp/van der Heijde（mSvdH）総スコアのベースラインからの変化量、慢性疾患治療の機能評価（FACIT）-Fatigueスコアのベースラインからの変化量、疾患活動性スコア28-C反応性蛋白（DAS28-CRP）スコアのベースラインからの変化量

その他の副次評価項目

• 投与16週までの各評価時点（2週、4週、8週、12週、16週）におけるACR 20、ACR 50又はACR 70改善率 等

統合解析を実施した項目（POETYK PsA-2試験との統合解析）

• 主な副次評価項目：投与16週の付着部炎の消失（LEIスコア0）達成率^※5、指趾炎の消失（LDIスコア0）達成率^※6

事後解析を実施した項目

 承認時に評価されたデータ（事後解析）を提示する。

• 投与16週及び投与52週のPsA-mSvdH総スコアのベースラインからの変化量、PsA-mSvdH総スコアのベースラインからの変化量が0以下の患者の割合、PsA-mSvdH総スコアのベースラインからの変化量の累積確率分布

安全性評価項目

• 有害事象 等

解析のため、以下の集団を定義する。

ランダム化集団：すべてのランダム化された患者。Intent-to-Treatの原則に従って、患者はランダム化の時点で割り付けられた治療群ごとに解析される。有効性解析対象集団はランダム化された全集団とする。
治験薬投与集団：ランダム化され、治療薬等の投与を1回以上受けたすべての患者。本データセットのデータは、以下の場合を除き、ランダム化された治療群に基づき解析される。

• 患者が治験中を通して同じ誤った治験薬を投与された場合、本患者は受けた治療に基づき解析される。
• 患者が2つ以上の治療群の治験薬を投与され、そのいずれもがランダム化された治療群と一致していなかった場合、この患者は最初に受けた治療に基づき解析される。

安全性解析対象集団は、全投与集団とする。
主要解析は、投与16週のデータベース固定及び盲検解除後に実施し、少なくとも投与16週までのすべての評価可能な時点で評価される主要、副次目的の安全性、有効性解析のすべての評価が含まれる。
多重性の調整として、全体の第一種の過誤率を5％に制御するため、主要評価項目及び主な副次評価項目の検定方法を実施する。

主要評価項目

主要評価項目である投与16週のACR 20改善率について、α＝0.05で検定する。
主要評価項目で投与16週のACR 20改善率（レスポンダー／ノンレスポンダー）に関する主要有効性解析モデルでは、スクリーニング時のhs-CRP濃度（10mg/L未満／10mg/L以上）及びベースライン時のcsDMARDsの使用（有／無）により層別化したCochran-Mantel-Haenszel（CMH）検定を用いてソーティクツ6mg1日1回群とプラセボ群の改善率を比較する。群間差及び対応する両側95%信頼区間を示す。
投与16週のACR 20改善率が欠測している患者又は投与16週以前に（何らかの理由により）投与を中止した患者については、投与16週でNRI法を用いる。他の時点におけるこのアウトカム指標の解析にも同じ補完法を使用する。
主要評価項目である投与16週のACR 20改善率の主要estimandは、ランダム化されたすべての患者のベースラインから投与16週までの投与16週のACR 20改善率の変化量におけるソーティクツ6mg1日1回群とプラセボ群の治療の群間差とする。
投与16週以前に（理由を問わず）治療薬の投与中止の中間事象が発現、又は投与16週ACR 20改善率が欠測の場合、患者投与16週まで治療薬等の投与を継続したと考えられる場合、投与16週の投与無効（nonresponse）の指標とみなす。上記の中間事象はノンレスポンダーとして補完する。治療薬の投与中止は、主要estimandの対象となる唯一の中間事象であり、複合変数の方法を適用する。
投与16週の主要評価項目について、異なる補完法を用いた 2 つの感度解析を実施し、欠測データの影響を検討する。

• 多重代入（MI）法
• 転換点アプローチ

ランダム化されたすべての患者について利用可能なすべての有効性評価項目を含む、投与16週の主要評価項目の補助的解析を実施する。これらの利用可能なデータには、治療薬の投与中止後に観察された有効性の測定値及び他の治療への切り替え後に観察された有効性の測定値を含める。

信頼区間の推定にはClopper-Pearson推定法を用いる。

副次評価項目

主要評価項目が有意水準α＝0.05で有意であった場合、主な副次評価項目の検定方法を適用して、全体の第一種の過誤を5％に制御する。
二値変数：主要評価項目と同様にスクリーニング時のhs-CRP濃度（10mg/L未満／10mg/L以上）及びベースライン時のcsDMARDsの使用（有／無）により層別化したCMH検定を用いる。
連続変数(構造的損傷を除く)：ベースラインから投与16週までの変化量を、共分散分析（ANCOVA）モデルを用いて解析する。
モデルには、投与群、ランダム化時の層別因子及びベースライン値を含める。
投与16週の主要estimandは、ランダム化されたすべての患者のベースラインから投与16週までの変化量におけるソーティクツ6mg1日1回群とプラセボ群の群間差とする。
投与16週以前に（理由を問わず）治験薬の投与中止となる中間事象が発現した場合、投与中止後の有効性評価は欠測とみなす。
連続変数の欠測値はランダムでない欠測（MNAR）を仮定した多重代入法で補完する。MNARの補完では、投与中止後のソーティクツ6mg1日1回群の患者（ソーティクツ6mg1日1回群を継続していたならば）の将来の進展がプラセボ群の患者と同様であると仮定している。治験薬等の投与中止は、主要estimandの対象となる唯一の中間事象であり、複合変数の方法を適用する。
構造的損傷：ベースラインから投与16週までのPsA-mSvdH総スコアの変化量を、共分散分析（ANCOVA）モデルを用いて解析する。モデルには、投与群、ランダム化時の層別因子及びベースライン値を含める。
投与16週の主要estimandは、投与16週のデータ（治験薬投与中止後のデータを含む）に基づき、ランダム化されたすべての患者のベースラインから投与16週までのPsA-mSvdH総スコアの変化量におけるソーティクツ6mg1日1回群とプラセボ群の群間差とする。欠測値はMNARを仮定した多重代入法で補完する。

主な副次評価項目については、試験全体の第一種の過誤を制御するため、固定順序法による検定を実施する。前の評価項目が両側α＝0.05で帰無仮説が棄却され、投与群間に有意差が認められた場合にのみ、次の主な副次評価項目に進むものとする。

いずれかの段階で評価項目が有意でなかった場合、その後の全てのp値は名目上のp値とみなす。

主な副次評価項目は、すべての評価項目において投与16週に評価する。
その他の副次評価項目は、投与16週までの各評価時点（2週、4週、8週、12週、16週）において評価する。
二値変数の欠測値はNRI法により補完する。
主な副次評価項目は、二値変数（PASI 75達成率、MDA達成率）については割合を算出し、連続変数（HAQ-DIスコアのベースラインからの変化量、SF-36 PCSスコアのベースラインからの変化量、PsA-mSvdH総スコアのベースラインからの変化量、FACIT-Fatigueスコアのベースラインからの変化量、DAS28-CRP スコアのベースラインからの変化量）については各投与群のベースラインからの調整済み平均変化量及び標準誤差（SE）を算出する。また、投与群間差については95%信頼区間を算出する。
その他の副次評価項目では、割合を算出する。
副次評価項目の信頼区間の推定は、二値変数についてはClopper-Pearson推定法、連続変数については正規近似に基づいて行う。
主な副次評価項目のp値は、二値変数については層別化したCMH検定、連続変数についてはWald検定により算出する。
その他の副次評価項目の層別化したCMH検定では多重性の調整は行わず、記述統計量としてのみ、名目上のp値を示す。

統合解析を実施した項目（POETYK PsA-2試験との統合解析）

主な副次評価項目である投与16週の付着部炎の消失（LEIスコア0）達成率及び指趾炎の消失（LDIスコア0）達成率については、前述のPOETYK PsA-2試験と統合解析を実施する。
解析には主要評価項目と同様にスクリーニング時のhs-CRP濃度（10mg/L未満／10mg/L以上）及びベースライン時のcsDMARDsの使用（有／無）により層別化したCMH検定を用いる。

割合を算出する。また、投与群間差については95%信頼区間を算出する。欠測値はNRI法により補完し、信頼区間はClopper-Pearson推定法を用いる。p値は層別化したCMH検定により算出する。

事後解析を実施した項目

承認時に評価されたデータ（事後解析）を提示する。
PsA-mSvdH総スコアは、実際に収集されたデータの分布に基づき解析手法を事後的に修正し、またデータ補完を行わず実測値を用いて解析を実施した。
変化量の平均値、標準偏差、割合及び95％信頼区間を算出した。信頼区間の推定にはClopper-Pearson推定法を用いた。
解析方法の変更点を以下に示す。

• ノンパラメトリック順位付けANCOVAに変更：得られたPsA‑mSvdH総スコアのデータをレビューしたところ、データは非正規分布であり、事前に規定したパラメトリックANCOVAの正規性の仮定を逸脱していることがわかった。そこで、解析手法をノンパラメトリック順位付けANCOVAに変更した、事後解析を実施した。
• 欠測値の補完を行わない方法に変更：PsA‑mSvdHデータはベースライン及び投与16週の2時点のみであり、関節の構造的損傷の評価において欠測値補完は適切でないと判断した。したがって、事後解析では欠測値の補完を行わず、実測値のみを用いる方法に変更した。

安全性評価項目

治験薬投与後に発現した有害事象、死亡、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象などは、器官別大分類、基本語、及び投与群別に、事象が発現した患者の数及び割合を用いて要約する。投与0週～16週（プラセボ対照期間）、16週～52週（実薬投与期間）及び0週～52週（52週間統合期間）別に検討を行う。